אספקת תרופות עוסקת בשיפור היעילות והבטיחות של תרופות על ידי קבלת המינון הנכון של התרופה הנכונה למקום הנכון בקצב ובזמן הנכון. גישות למתן תרופות קיימות כבר מאות רבות של שנים; רופאים מצרים יצרו טבליות ומשחות דרך הפה, ורופאים החלו להשתמש במתן תוך ורידי לאחר שתוארה לראשונה מערכת הדם בשנת 1657. טכנולוגיות שחרור מבוקר מתוארכות לאמצע ה-1900. [1]
היתרונות של שימוש במערכת מתן תרופות כוללים: [1, 2]
• משלוח לתקופות ארוכות
• נוחות רבה יותר למטופל
• אספקת תרופות שקשה לנסח אחרת, כגון ביומולקולות גדולות, תרופות שאינן מסיסות במים או תרופות עם חלון טיפולי צר
• מתן תרופות על פני מחסומים פיזיולוגיים, למשל העור, מחסום דם-מוח ומחסום דם-רשתית
• משלוח מקומי מפחית רעילות מערכתית ומאפשר מינונים נמוכים יותר של תרופות.
האתגרים שעמם מתמודד פיתוח מתן תרופות כוללים: [1-3]
• שילוב ובקרה של לוחות זמנים מורכבים של מינון או מינון מותאם אישית לתוך מערכת משלוח
• התמודדות עם תגובות תרופות משתנות המופעלות על ידי תנודות ביולוגיות תקופתיות
• מתן משטרי ריבוי תרופות
• שמירה על יציבות התרופות בזמן שהן מוחזקים במערכת הלידה.
מערכות אספקת תרופות נעות מג'לים ומדבקות, דרך מיקרוספרות וננו-חלקיקים, ועד מכשירים מורכבים כגון משאבות חיצוניות או מושתלות ומערכות מיקרו-אלקטרו-מכאניות (MEMS).
מבוא למערכות מיקרו-אלקטרומכניות
MEMS הם מכשירים קטנים ומשולבים המשלבים רכיבים חשמליים ומכניים, והתאפשרו הודות להתקדמות במיקרו-נוזלים ובמזעור אלקטרוניקה. אלה נעים ממערכות פשוטות ללא חלקים נעים ועד למערכות מורכבות ביותר. ניתן לייצר MEMS בצורה אספפטית באמצעות חומרים תואמים ביו, והם יכולים להיות אטומים הרמטית. תרופת MEMSמְסִירָההתקנים מורכבים בדרך כלל משלושה מרכיבים: תא תרופות, מנגנון שחרור תרופות ואריזה, ועשויים לשלב חיישנים, תעלות, משאבות, שסתומים, מחטים, ממברנות ומאגרי תרופות בודדים או מרובים. [1-5]
מכשירי MEMS יכולים להיות מושתלים או לבישים, ויש להם יישומים במחלות כרוניות וארוכות טווח. הם יכולים לספק תרופות למקומות ספציפיים, וחלקם יכולים לספק יותר מתרופה אחת. בעלי חיישנים משולבים יכולים להתאים את שיעורי האספקה לצרכי המטופל בהתבסס על זיהוי של סימנים חיוניים או סמנים ביולוגיים. [1, 5, 6]
MEMS הם קטנים וקלי משקל וניתן לשלב אותם בקלות עם מעגלים חשמליים ואלקטרוניים. מכשירי MEMS יכולים להיות מופעלים או ללא חשמל. ל-MEMS מופעל יש צריכת חשמל נמוכה, ועשויים להיות בהפעלה עצמית. עם זאת, למכשירי MEMS יש מספר חסרונות. הם יכולים להיות שבירים, ועלולים להיכשל כתוצאה מזיהום, עייפות, חיכוך או בלאי. [5]
משלוח תרופות MEMS ללא הפעלה
מכשירי MEMS שאינם מופעלים יכולים להיות קטנים יותר ממכשירים מונעים מכיוון שהם אינם זקוקים לאספקת חשמל. ניתן לשנות את קצב האספקה שלהם על ידי שימוש בחומרים שונים או תכשירים שונים של תרופה, ועל ידי המאפיינים הסביבתיים באתר הלידה. עם זאת, ייתכן שיש להם שיעורי שחרור נמוכים והם מגיבים לאט רק לגירויים חיצוניים. בדרך כלל לא ניתן לשנות או להפסיק את קצב הלידה לאחר מתן. גישות שאינן מופעלות כוללות התקני דיפוזיה פסיביים, לחץ אוסמוטי, הידרוג'לים ומיקרו-מחטים. [1]
משלוח תרופות MEMS מופעל
מכשירי MEMS מופעלים הם מורכבים יותר ולעיתים גדולים יותר ממכשירים שאינם מופעלים, אך יש להם קצבי שחרור גבוהים יותר, תגובות מהירות יותר וניתן לשלוט בהם חיצונית. המיקרו-משאבות עשויות להיות אלקטרומגנטיות, פיזואלקטריות, אלקטרוסטטיות, תרמופניאומטיות, דו-מתכתיות, אלקטרוכימיות או להשתמש בסגסוגת זיכרון תרמית/צורנית, בין גישות אחרות. [1]
מכשירי אספקת תרופות מופעלים מאפשרים לרופאים להתאים את מתן התרופה במדויק באמצעות ניטור בזמן אמת וחיישנים פיזיים. לדוגמה, לבלב חיצוני המשלב משאבת אינסולין עם ניטור גלוקוז רציף ניתן לתכנת ולנטר חיצונית באמצעות סמארטפון או טאבלט. [1]
יישומי MEMS: משלוח תרופות למוח
פיתוח טיפולים יעילים להפרעות במערכת העצבים המרכזית, כולל הפרעות נוירודגנרטיביות, שבץ וסרטן המוח, מסתמך על אספקת תרופות למוח. המוח, לעומת זאת, מוגן ביעילות רבה על ידי מחסום הדם-מוח, מחסום נוזל הדם-שדרה ומחסום הארכנואיד, ומעבר אלה הוא אתגר. מערכות MEMS שהן קטנות מספיק כדי להשתיל, ניתנות לשליטה חיצונית בדיוק רב, ויכולות לספק תרופה אחת או יותר להציע פתרון פוטנציאלי. [7, 8]
גישות פוטנציאליות למתן תרופות MEMS למוח כוללות בדיקה אלקטרוליטית מבוקרת אלחוטית שיכולה להעביר תרופה לאזור עמוק במוח, מתן תוך גידולי של תרופה כימותרפית בגליובלסטומה, או מתן תרופה תוך גולגולתית לגידולי מוח באמצעות מכשיר אלקטרוני רך ומתכלה. כאשר אספקת התרופה מופעלת באופן אלחוטי ואז ה-MEMS מתכלה לאחר פרק זמן מסוים. [9-11]
יישומי MEMS: משלוח תרופות על פני העור
מתן תרופות על פני העור הוא מסלול לא פולשני, ונוח למטופלים ולמטפלים. השכבה הקרנית היא קו ההגנה הראשון של הגוף, שומר על מים ומגן על הגוף מפני פתוגנים. זה עושה טרנסדרמלימְסִירָהמאתגר. מדבקות טרנס-עוריות הכוללות חומרים חודרים כימיים יכולים להיות קשורים לאלרגיות עור, דלקות וגירוי, ואלה משפיעים על היצמדות לתרופות. [12]
מערכים המורכבים ממאות מיקרו-מחטים יכולים לחדור לשכבת הקרנית ולספק תרופות ללא כאבים דרך עור ותוך עורי, כולל מולקולות קטנות, חלבונים, פפטידים, הורמונים, חומר גנטי וחיסונים. הגישות כוללות: [1, 3, 13]
• ניתן להשתמש במיקרו מחטים מוצקות העשויות מסיליקון, מתכת, זכוכית, קרמיקה או פולימרים כדי לנקב את השכבה הקרנית כדי לשפר את הספיגה הטרנסדרמלית באמצעות מדבקה.
מחטים מוצקות מצופות בתרופה מאפשרות לתרופה להתמוסס בעור.
• מחטי מיקרו על בסיס פחמימות או פולימרים משלבות את התרופה ומתפרקות לאחר החדרתן, מה שמאפשר לתרופה לחדור לעור.
• מחטי מיקרו חלולות, עשויות סיליקון, מתכת או זכוכית, פועלות כצינור, המעביר את התרופה ממאגר.
• מחטי מיקרו הידרוג'ל חודרות את העור ומתנפחות ומשחררות את התרופה.
יישומי MEMS: משלוח תרופה לעין
כמו המוח, העין מוגנת באמצעות מחסומים ביולוגיים והלידה היא מאתגרת. מכשיר ex vivo המופעל באמצעות שדה מגנטי המופעל חיצונית עשוי לספק תרופות לסקלרה, לעור העין ולרשתית. [14] למיקרו-מחטים יש גם פוטנציאל לספק תרופות לעין. הגישות שנחקרו כוללות מדבקה בצורת עדשת מגע עם מחטים מתמוססות הנושאות את התרופה, מחטים אנטיביוטיות לזיהום חיידקי ומחטי מיקרו עמוסות ננו-חלקיקים למתן תרופות לחלק האחורי של העין, הקלות באמצעות יונטופורזה. [13]
הפניות
1. Cobo, A., R. Sheybani, and E. Meng, MEMS: Enabled Drug Delivery Systems. עו"ד Healthc Mater, 2015. 4(7): עמ'. 969-82.
2. Mendoza, LAV, et al., התקדמות אחרונה בהתקנים מיקרו-אלקטרו-מכניים ליישומים מבוקרים לשחרור תרופות. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: p. 827.
3. Lee, HJ, et al., מכשירי MEMS לאספקת תרופות. עו"ד Drug Deliv Rev, 2018. 128: עמ'. 132-147.
4. Pandey, Y. ו-SP Singh, התקדמות אחרונות ב-Bio-MEMS ואפשרויות עתידיות: סקירה כללית. כתב העת של מוסד המהנדסים (הודו): סדרה ב', 2023. 104: עמ'. 1377-1388.
5. Chircov, C. ו-AM Grumezescu, מערכות מיקרו-אלקטרומכניות (MEMS) ליישומים ביו-רפואיים. מיקרו מכונות (באזל), 2022. 13(2).
6. Mishra, A., Emerging Markets For Devices Delivery. Drug Delivery Leader, 5 באוקטובר 2023. זמין בכתובת: https://www.drugdeliveryleader.com/doc/emerging-market-trends-for-drug-delivery-devices-0001.
7. Tian, M., Z. Ma, and GZ Yang, Micro/nanosystems להעברת סמים ניתנת לשליטה למוח. חדשנות (Camb), 2024. 5(1): עמ'. 100548.
8. Villarruel Mendoza, LA, et al., התקדמות אחרונה במכשירים מיקרו-אלקטרו-מכניים ליישומי שחרור תרופות מבוקר. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: p. 827.
9. Yoon, Y., et al., מערכת בדיקה עצבית לנוירופרמקולוגיה התנהגותית על ידי משלוח תרופות אלחוטי דו-כיווני ואלקטרופיזיולוגיה בעכברים בעלי אינטראקציה חברתית. Nat Commun, 2022. 13(1): עמ'. 5521.
10. Saxena, V., DNAtrix חותמת על הסכם לשימוש בפלטפורמת MEMS של Alcyone לאספקה ישירה של תרופות לגליובלסטומה. Fierce Pharma, 26 במאי 2015. זמין מ: https://www.fiercepharma.com/drug-delivery/dnatrix-signs-agreement-to-utilize-alcyone-s-mems-platform-for-direct-drug-delivery.
11. Cicha, I., et al., Biosensor-Integrated Drug Delivery Systems כחומרים חדשים ליישומים ביו-רפואיים. ביומולקולות, 2022. 12(9).
12. Murphrey, MB, JH Miao, ו-PM Zito, Histology, Stratum Corneum, in StatPearls. 2024: אי המטמון (FL).
13. Umeyor, CE, et al., Biomimetic microneedles: בחינת ההתקדמות האחרונה של מערכת מיקרו-מפוברקת לאספקה מדויקת של תרופות, פפטידים וחלבונים. Future Journal of Pharmaceutical Sciences, 2023. 9: p. 103.
14. Pirmoradi, FN, et al., אספקה מבוקרת של תרופה אנטי-אנגיוגנית לרקמת עין אנושית באמצעות התקן Mems. 2013 IEEE 26th Int Conf Micro Electro Mech Syst MEMS 2013 (2013), 2013. 2013.